恩施位于湖北省西南部，西北与重庆市交界，南和南偏北与湖南省接壤，东邻宜昌，东被角连神龙架林区。区境南北长260公里，东西宽220公里。
据清同治年《恩施县志·地理志》和《施南府志·地理志》等书记载，恩施上古时期为？君国地，春秋为巴子国，战国属楚巫郡，秦属黔中郡，汉属南郡，三国属吴，晋属建平郡的沙渠县，后周为施州清江郡，隋义宁初为施州清江县，唐属江南道，宋、元属清江县。
清朝前，其隶属名称迭易无常。恩施之称始源于施王屯（又名蛮王寨，现恩施市舞阳办事处红庙居委会瓦店子处），据《恩施县志》载：“东晋末，桓无子诞窜蛮中，自称施王，筑城临施水，号施王，子孙袭王至后周，保定初年始平之，以其他地置施州，乃施王屯余地。”此事距今已有一千四百多年历史。
到了元朝，建立了土司制度，在今宣恩县城关驻有一大土司，恩施市亦归所辖。因土司居于施王屯的南面，故得名“施南土司”。从此，历史上就有了“施南”之称。据同治《恩施县志》：“明设施州卫，雍正六年称施县，雍正七年改称恩施……”恩施之意，即雍正皇帝恩赐于施县之名，故名恩施。从元至清出四百余年皆系土司制。雍正十三年“改土归流”，设置施南府。
民国初废府存县，民国四年设荆南道，十五年改为施鹤道，十六年设鄂西行政区。1949年11月6日恩施解放后，建立了人民政府，沿用“恩施”之名至今。